Кафедральный собор Святого Иоанна Евангелиста - самая важная церковь города и здание, с которого начинается легенда о происхождении Сансеполькро. Первое строительство собора Сансеполькро относится к первой половине XI века, он посвящен Четырем евангелистам и Гробу Господню: по преданию, мощи гроба Христова были перенесены сюда из Святой земли двумя паломниками, Эгидием и Арканеем. В это же время по приказу императора Генриха II был основан монастырь, позже расширенный в 1100 году и населенный камальдольскими монахами с середины 12-го века.
В 1520 году по приказу Папы Льва X была создана епархия Сансеполькро, отделенная от епархии Читта-ди-Кастелло; аббатство стало местным кафедральным собором и было посвящено Святому Иоанну Евангелисту, покровителю города. С 1986 года церковь стала кафедральным собором новой епархии, в которую она входит вместе с городами Ареццо и Кортона.
Церковь имеет план базилики XIV века с тремя нефами; неф перекрыт ферменным потолком (результат реставрационных работ 1934-1943 годов), а боковые нефы имеют крестовые своды. Помимо главного алтаря, есть еще шесть алтарей, четыре из которых расположены в боковых нефах, один - внутри часовни Святого Лика, а последний - в конце правого нефа.
В интерьере собора хранятся ценные работы местных художников, в том числе распятие Святого Лика, датируемое временем Карла Великого, полиптих Воскресения, терракотовый табернакль Андреа делла Роббиа, Вознесение Христа работы Перуджино и др.
