Грандіозний поліптих з "Мадонною Милосердя" в центрі є однією з небагатьох задокументованих робіт П'єро, а також одним з перших замовлень, отриманих ним у Сансеполькро. Поліптих "Мадонна Милосердя" був написаний між 1445 та 1460 роками олією та темперою на панелі і зберігається у Громадському музеї Сансеполькро. Грандіозний поліптих з Мадонною Милосердя в центрі - одна з небагатьох задокументованих робіт П'єро, а також одне з перших замовлень, отриманих ним у Сансеполькро. У 1445 році Біттургенське братство милосердя доручило йому роботу, яка полягала в оздобленні головного вівтаря церкви, що прилягала до шпиталю, вказавши в контракті, що майстер не повинен користуватися послугами підмайстрів і що робота повинна бути виконана впродовж трьох років.
Художник, однак, через зобов'язання в різних частинах Італії не зміг дотриматися цих пунктів і лише через п'ятнадцять років роботу, завдяки допомозі співавтора, якого Сальмі ідентифікував як камальдолійського мініатюриста Джуліано Амідея, вдалося нарешті завершити. Поліптих складається з п'яти великих панелей, пределли та одинадцяти малих панелей, розміщених у кіоті та по боках.
У центрі - Мадонна Милосердя - зображення Діви Марії, яка розкриває свій плащ, щоб дати притулок і захист тим, хто її шанує, походить від середньовічного звичаю захисту плаща, який високопоставлені вельможі могли дарувати переслідуваним і тим, хто потребував допомоги. Віруючі є ієрархічно меншими і розташовуються півколами, по чотири з кожного боку (чоловіки зліва і жінки справа), залишаючи ідеальне місце в центрі для спостерігача. Серед них можна побачити брата в капюшоні, заможного вельможу, одягненого в червоне, і, за давньою і правдоподібною традицією, чоловік, повернутий до глядача поруч з мантією Марії, мав би бути автопортретом живописця. Наостанок слід зазначити, що святі зображені, не знаємо, чи навмисно, у хронологічному порядку, тобто від наймолодшого до найстаршого, підкреслюючи таким чином вік людини.
