Basilika San Simpliciano adalah monumen dengan nilai sejarah dan seni yang luar biasa dan memiliki sejarah yang sangat kompleks. Namun itu sedikit diketahui masyarakat umum, tentu saja jauh lebih sedikit daripada Basilika Sant'ambrogio, meskipun kepentingannya selama berabad-abad serupa. Mungkin karena Simplicianus, penerus, tetapi juga guru, dari Ambrosius, dan orang kepercayaan St. Agustinus, tidak ada teks yang sampai kepada kita. Sejarah Basilika San Simpliciano adalah salah satu gereja tertua di Milan. Bersama dengan Basilika San Dionigi( tidak lagi ada), Sant'ambrogio dan San Nazaro itu adalah salah satu dari empat Basilika yang Uskup Ambrogio ingin didirikan pada abad keempat di luar tembok kota, kira-kira di empat titik mata angin, seolah-olah merupakan benteng pelindung kota. Awalnya didedikasikan untuk Maria dan Perawan Suci (Basilica Virginum), setelah kematian Ambrosius menerima relik para martir Sisinius, kemartiran dan Alexander, dibunuh selama khotbah di Anaunia (Val di Non saat ini), dikirim sebagai hadiah oleh St. vigil, Uskup Trento, kepada St. Simpliciano, penerus Ambrosius. Setelah dia dimakamkan di sana Basilika didedikasikan untuknya (menurut beberapa ahli perubahan dedikasi hanya terjadi di era Lombard). Selama berabad-abad bangunan, awalnya terletak di pemakaman pagan, mengalami banyak perubahan penting. Sampai beberapa waktu yang lalu diperkirakan bahwa praktis tidak ada yang tersisa dari konstruksi Kristen awal yang asli dan bahwa Gereja saat ini dapat dianggap Romanesque dalam segala hal. Mulai dari tahun 1944, disadari bahwa sistem Kristen awal masih hadir dengan sempurna dan bahwa ini memungkinkan untuk merekonstruksi secara ideal sebagian besar penampilan aslinya.