Basilika San Simpliciano adalah monumen nilai sejarah dan seni yang luar biasa dan mempunyai sejarah yang sangat kompleks. Namun ia sedikit diketahui oleh orang ramai, pastinya lebih kurang daripada Basilika Sant'ambrogio, walaupun kepentingannya selama berabad-abad adalah serupa. Mungkin kerana Simplicianus, pengganti, tetapi juga guru, Ambrose, dan kepercayaan St. Augustine, tiada teks telah datang kepada kami. Sejarah Basilika San Simpliciano adalah salah satu gereja tertua di Milan. Bersama-sama dengan Basilika San Dionigi (tidak lagi wujud), Sant'ambrogio dan San Nazaro ia adalah salah satu daripada empat Basilika yang Bishop Ambrogio mahu didirikan pada abad keempat di luar tembok kota, kira-kira di empat titik kardinal, seolah-olah membentuk benteng perlindungan untuk bandar. Pada mulanya dikhaskan untuk Maria dan Perawan Suci (Basilika Virginum), setelah kematian Ambrose menerima peninggalan para syuhada Sisinius, syahid dan Alexander, dibunuh semasa berkhotbah di Anaunia (sekarang Val Di bukan), dihantar sebagai hadiah oleh St. vigil, Uskup Trento, kepada St. Simpliciano, pengganti Ambrose. Selepas dia dikebumikan di sana, Basilika itu didedikasikan kepadanya (menurut beberapa pakar perubahan dedikasi hanya berlaku di era Lombard). Selama berabad-abad bangunan itu, yang awalnya terletak di Tanah Perkuburan kafir, mengalami banyak perubahan penting. Sehingga tidak lama dahulu dianggap bahawa hampir tidak ada yang tersisa dari pembinaan Kristian awal yang asli dan bahawa gereja semasa boleh dianggap Romanesque dalam semua aspek. Bermula dari tahun 1944, disedari bahawa sistem Kristian awal masih ada dengan sempurna dan ini memungkinkan untuk membina semula secara ideal sebahagian besarnya penampilan asalnya.