Le palais du XVIe siècle traditionnellement attribué à Ludovico Sforza, dit le Maure, duc de Milan, appartenait en fait à Antonio Costabili, secrétaire de Ludovico et figure de proue de la cour du duc Ercole Ier d'Este. Le projet initial a été réalisé par l'architecte ducal Biagio Rossetti, le patron de l'architecture de la Renaissance de Ferrare. Le chantier du palais a vu l'œuvre de quelques illustres tailleurs de pierre et peintres de la cour des Este au début du XVIe siècle : parmi les premiers, Gabriele Frisoni, Girolamo Pasino et Cristoforo di Ambrogio, et parmi d'autres Benvenuto Tisi dit Garofalo, Ludovico Mazzolino et l'Ortolano. Biagio Rossetti a commencé la construction de l'édifice en 1500 et l'a laissé aux soins de Girolamo Pasini et Cristoforo di Ambrogio da Milano en 1503. Cependant, en 1504, il est définitivement abandonné et le bâtiment reste inachevé. Le pivot du palais est la cour d'honneur, complétée seulement sur deux côtés et ornée d'une double loggia avec une riche décoration sculpturale en pierre blanche, probablement l'œuvre de Gabriele Frisoni. L'escalier menant au rez-de-chaussée est l'œuvre du même artiste, les contremarches des marches étant décorées de motifs géométriques, de dauphins et de palmettes. Les fenêtres du rez-de-chaussée, à l'origine alternativement ouvertes et aveugles, créent un jeu de pleins et de vides que l'on peut encore partiellement apprécier sur la façade du palais sur Via Porta d'Amore. La loggia située sur le côté sud de la cour d'honneur donne sur un grand jardin. Le palais inachevé ne manque pas la décoration d'une partie de l'intérieur. Les voûtes à lunette de trois pièces du rez-de-chaussée, peintes à fresque, selon l'opinion dominante, par Benvenuto Tisi dit Garofalo (1481-1559) et ses élèves, sont particulièrement remarquables. Dans les deux salles situées sous l'aile orientale, appelées respectivement Salle des Histoires de Joseph (en raison des scènes en clair-obscur insérées entre des décors phytomorphes stylisés sur fond turquoise) et Salle des Sibylles et des Prophètes (également en raison des personnages représentés, pour la plupart polychromes), l'exécution parfois bâclée fait davantage penser aux élèves qu'au Maître. La troisième salle décorée de fresques, connue sous le nom d'Aula Costabiliana ou Sala del Tesoro, située près du portique sud et dont les fresques sont unanimement attribuées à Garofalo, est d'une toute autre teneur. De forme rectangulaire, il est décoré dans sa partie supérieure de 18 lunettes en clair-obscur représentant des scènes du mythe d'Eros et d'Anteros, ou des deux amours. Le surintendant Carlo Calzecchi Onesti les décrivait ainsi dans son livre de 1936 sur le Palazzo di Ludovico il Moro : des scènes "d'un mythe des deux Amours, qui attend encore d'être commenté : avant que le second Amour ne naisse dans une solitude sauvage, on consulte une déesse et on lui demande : DIC DEA, QUA NATUS RATIONE ADOLESCERE POSSIT. La Déesse donne la réponse : EST RURSUS PARIENDUS AMOR. Le second Amour est éveillé par les Grâces : plus tard, les deux Amoureux, réunis, ont des ailes de Vulcain, chevauchent des cigognes, etc". Dans la voûte, avec une audacieuse perspective par le bas, sont représentées des scènes de la vie de cour, clairement inspirées de Mantegna (la Chambre nuptiale du palais de Mantoue) : d'un grand balcon rectangulaire, au milieu de festons de feuillage, apparaissent une trentaine de personnages absorbés dans de joyeuses conversations et munis d'instruments de musique. Le rouge des tapis de prière anatoliens (parmi les premiers de ce type connus en Europe) suspendus au balcon est assorti au vert des festons suspendus au-dessus du groupe heureux, sur fond de ciel. La perspective aérienne est poursuivie, au centre, par un bandeau dodécagonal à inserts monochromes d'inspiration classique, qui s'élève en forme de coupole jusqu'à une grande rosace en bois doré, sans doute incluse à une date ultérieure. Les différents propriétaires se sont succédé à partir de la fin du XVIe siècle, divisant et modifiant la structure pour finalement la réduire à un état de délabrement important. En 1920, Corrado Ricci, directeur général des Antiquités et des Beaux-Arts, est responsable de l'expropriation du Palazzo, qui est acheté par l'État pour 195 000 lires. En 1930, le ministère décide que le palais doit devenir le siège du matériel archéologique de la nécropole de Spina ; les travaux, rendus possibles grâce à un crédit ministériel d'un million, sont achevés quelques années plus tard et le Musée archéologique national est inauguré le 20 octobre 1935. Les caractéristiques dominantes de cette splendide demeure de la Renaissance sont la couleur des matériaux utilisés, l'harmonie des formes, la cour accueillante et spacieuse qui, à travers le portique, s'ouvre sur le jardin, l'ornementation exquise de l'escalier, de la volée de chambres et du vaste couloir du rez-de-chaussée, les plafonds en bois et les cycles de fresques qui décorent trois des chambres du rez-de-chaussée.