Die erste Befestigung an dieser Stelle war ein Turm mit viereckigem Grundriss, der zwischen 1583 und 1585 von dem florentinischen Architekten Camillo Camillani im Auftrag von Marcantonio II Colonna dem Jüngeren, Vizekönig von Sizilien, im Rahmen eines Verteidigungsplans für die sizilianische Küste errichtet wurde. Der Bau der heutigen Festung wurde 1615 von Hernando Petigno, dem kommandierenden General der königlichen Kavallerie von Sizilien und Militärgouverneur von Syrakus, in Angriff genommen. Der ältere Turm wurde in die neue Festung integriert. Der Bau wurde bis 1636 unterbrochen, als die Arbeiten unter der Leitung von Serpione Cottone, Marquis d'Altamura, wieder aufgenommen wurden. Die Festung wurde 1640 fertiggestellt und eingeweiht. Sie ist ein seltenes Beispiel für eine barocke Festung, von denen es in Sizilien im 17. Das Fort Sant'Angelo wurde nie angegriffen und wurde im 19. Jahrhundert entmilitarisiert, als es von 1849 bis 1856 als Standort für einen staatlichen Telegrafen genutzt wurde. In den frühen 1900er Jahren wurde das Fort von der Luftwaffe besetzt und zu einem Leuchtturm ausgebaut. Am Morgen des 10. Juli 1943, dem so genannten D-Day der anglo-amerikanischen Landung in Sizilien, wurde Fort Sant'Angelo von dem amerikanischen Leichten Kreuzer USS Brooklyn und dem Zerstörer USS Buck bombardiert. Dies verursachte große Schäden, die später alle wieder behoben wurden. Im Jahr 1965 wurde der Betrieb des Leuchtturms eingestellt und das Fort aufgegeben.