La première fortification à cet endroit était une tour à base quadrangulaire, construite entre 1583 et 1585 par l'architecte florentin Camillo Camillani sur ordre de Marcantonio II Colonna le Jeune, vice-roi de Sicile, dans le cadre d'un plan de défense de la côte sicilienne. La construction du fort actuel a été lancée en 1615 par Hernando Petigno, commandant général de la cavalerie royale de Sicile et gouverneur militaire de Syracuse. L'ancienne tour a été incorporée au nouveau fort. La construction fut interrompue jusqu'en 1636, date à laquelle les travaux reprirent sous la direction de Serpione Cottone, marquis d'Altamura. Le fort fut achevé et inauguré en 1640. C'est un exemple rare de forteresse baroque, comme il en existait plusieurs en Sicile au XVIIe siècle. Fort Sant'Angelo n'a jamais été attaqué et a été démilitarisé au 19ème siècle lorsqu'il a été utilisé comme emplacement pour un télégraphe gouvernemental de 1849 à 1856. Au début des années 1900, le fort a été mis en garnison par l'armée de l'air et le fort est devenu un phare. Le matin du 10 juillet 1943, le jour J pour le débarquement anglo-américain en Sicile, Fort Sant'Angelo a été bombardé par le croiseur léger américain USS Brooklyn et le destroyer USS Buck. Ce bombardement a causé de nombreux dégâts qui ont tous été réparés par la suite. En 1965, l'exploitation du phare a été annulée et le fort a été abandonné.