Den første befæstning på dette sted var et tårn med en firkantet base, bygget mellem 1583 og 1585 af den florentinske arkitekt Camillo Camillani på rækkefølgen af Marcantonio II Colonna den yngre, vicekonge på Sicilien, som en del af en forsvarsplan for den sicilianske kyst. Opførelsen af det nuværende fort blev startet i 1615 af Hernando Petigno, kommanderende general for Det Kongelige kavaleri på Sicilien og militærguvernør i Syracuse. Det ældre tårn blev indarbejdet i det nye fort. Bygningen blev afbrudt indtil 1636, da værkerne genoptog under ledelse af Serpione Cottone, Markis d ' Altamura. Fortet blev afsluttet og åbnet i 1640 og er et sjældent eksempel på en barok fæstning, hvoraf flere opstod på Sicilien i det 17.århundrede. Fort Sant ' Angelo blev aldrig angrebet og blev demilitariseret i det 19.århundrede, da det blev brugt som et sted for en regeringstelegraf fra 1849 til 1856. I begyndelsen af 1900-tallet blev fortet garnisoneret af luftvåbenet, og fortet blev et fyrtårn. Om morgenen den 10. juli 1943 den såkaldte D-dag for den angloamerikanske landing på Sicilien blev Fort Sant ' Angelo bombarderet af den amerikanske lette krydser USS Brooklyn og Ødelæggeren USS Buck. Dette forårsagede en masse skader, som alle blev repareret senere. I 1965 blev driften af fyret annulleret, og fortet blev opgivet.