En 1520, don Fadrique Enríquez de Rivera, primer marqués de Tarifa, regresó de un viaje de dos años por Europa hasta Tierra Santa. Sus encuentros con la maravillosa arquitectura renacentista en ciudades como Roma, Venecia y Florencia le impresionaron tanto que decidió modificar drásticamente su residencia y convertirla en un palacio de estilo renacentista. Su palacio se convirtió en un escaparate de la arquitectura renacentista y sus ideas tuvieron un gran impacto en la escena arquitectónica de Sevilla. Curiosamente, el palacio real de los duques de Medinaceli es conocido comúnmente como la Casa de Pilatos. El nombre se remonta al primer marqués de Tarifa, quien, en su viaje a Jerusalén, descubrió que la distancia entre su casa y un pequeño templo en la Cruz del Campo era exactamente la misma que había entre la antigua casa de Poncio Pilatos y el Gólgota (nombre bíblico del lugar donde fue crucificado Jesús). De vuelta a casa, el marqués creó un Vía Crucis con doce paradas a lo largo del camino hacia el templo. De ahí que la gente empezara a identificar el palacio con la Casa de Pilatos y, con el tiempo, pasara a denominarse así. Varias salas del palacio también han recibido nombres que hacen referencia a Poncio Pilato, como la Sala del Pretor y el Estudio del Pretor. La parte más famosa del palacio es el patio central, conocido como el Patio Principal. La construcción del patio comenzó a finales del siglo XV. Su aspecto actual data del siglo XVI, tras el viaje de Don Fadrique por Europa. Influido por la arquitectura renacentista que había visto en su viaje a Italia, transformó el patio creando balcones, añadiendo columnas clásicas y colocando una fuente genovesa de mármol en su centro. Las cuatro impresionantes estatuas romanas y griegas en cada esquina del Patio Principal se añadieron en 1539. Por la misma época se colocaron bustos en nichos por todo el patio. Las intrincadas decoraciones de las paredes son de estilo mudéjar, mientras que los balcones tienen hermosas balaustradas góticas. El palacio tiene dos jardines, conocidos simplemente como jardín grande y pequeño. El jardín grande, originalmente un huerto, está bordeado de logias italianas. En el interior de las logias hay nichos con estatuas clásicas. También hay una pequeña gruta en un rincón del jardín. El pequeño jardín tiene un estanque con una fuente que representa a un joven Baco. El interior es espléndido, con detalladas decoraciones mudéjares en las paredes. Algunas de las habitaciones, como la Sala del Pretor y el Estudio del Pretor, tienen techos artesonados con una elaborada decoración. Una escalera, considerada una de las más magníficas de toda Sevilla, conecta la planta baja con la superior, donde se encuentran varias salas amuebladas con piezas de la colección de arte del Medinaceli.