Eine erste Kirche, die Lorenzo, einem Diakon und Märtyrer aus dem 3. Jahrhundert, gewidmet ist, wurde vor 900 über dem antiken Forum der etruskisch-römischen Stadt innerhalb der Stadtmauern errichtet. Das Gebäude wurde zwischen dem 11. und 12. Jahrhundert umgebaut und im Jahr 1300 erneut umgebaut. Schon damals hatte San Lorenzo das Aussehen einer dreischiffigen Kirche, d.h. - in Anlehnung an die Typologie der sogenannten Hallenkirche - einer Hallenkirche mit gleich hohen Gewölben. Erst im 15. Jahrhundert erhielt die Kirche ihr heutiges Aussehen. Die imposante gotische Kirche hat eine schlichte und strenge Fassade: ihre Linearität wird nur durch das massive Barockportal von Valentino Carattoli aus dem 18. Die Hauptfassade öffnet sich zur Piazza Dante; auf den Außenstufen befindet sich eine bedeutende Bronzestatue, die im 16. Jahrhundert von Vincenzo Danti aus Perugia geschaffen wurde. Auf der linken Seite, gegenüber der Piazza IV Novembre, befindet sich ein bemerkenswertes Portal von Galeazzo Alessi. Dieser Eingang wird flankiert von der Kanzel von San Bernardino aus dem 15. Jahrhundert und der Bronzestatue von Julius III. aus dem 17. Der Innenraum besteht aus einem dreiteiligen Kirchenschiff und zwei Seitenschiffen. Die von achteckigen Säulen getragenen Gewölbe wurden im 18. Jahrhundert von F. Appiani, V. Monotti und V. Carattoli. Die Wände sind mit zahlreichen Kunstwerken geschmückt: Erwähnenswert sind die Kreuzabnahme von Federico Barocci aus dem Jahr 1569, die in der Kapelle San Bernardino aufbewahrt wird, der Gonfalon von Berto di Giovanni (1526), der den Umriss der Stadt vor dem Bau der Rocca Paolina zeigt, die Verkündigung von Ippolito Borghesi (1620) und die Madonna zwischen den Schutzheiligen der Stadt und den Heiligen Augustinus, Dominikus und Franziskus von Giovanni Antonio Scaramuccia (1616). Am dritten Pfeiler rechts befindet sich das verehrte Bildnis der Jungfrau der Gnaden, das Giannicola di Paolo zugeschrieben wird. In der Apsis befindet sich der hölzerne Chor von Giuliano da Maiano und Domenico del Tasso aus dem Jahr 1491, der 1985 durch einen Brand teilweise zerstört wurde. Die Kapelle des Baptisteriums, die Kapelle des Sakraments mit Fresken von M. Leopardi aus dem späten 18. Jahrhundert und - am Ende des linken Seitenschiffs - die Kapelle des Heiligen Rings (oder Kapelle des Heiligen Josef) sind alle einen Besuch wert: Letztere enthält einen wertvollen Reliquienschrein aus dem 16. Jahrhundert, der einen Ring aus Chalzedon enthält, der der Überlieferung nach der Ehering Marias war, die Josef heiratete. Hinter der Kirche befindet sich der Kreuzgang, in dem das Kapitularmuseum und die Bibliothek Dominicini untergebracht sind.