Das Gebiet von Montefiascone ist seit der Antike bevölkert und bewohnt: Die Etrusker betrachteten es als heiliges Gebiet, vielleicht als Ort des legendären Fanum Voltumnae, eines politischen und religiösen Zentrums, in dem sich die etruskischen lucumoni trafen. Die gut erhaltenen römischen Überreste stehen in engem Zusammenhang mit der Konsularstraße Cassia, die eine Verbindung zwischen Rom, dem Zentrum Italiens, dem Norden der Poebene und Frankreich herstellte (daher der Name Via Francigena). Aufgrund der strategischen Lage der Gegend ließen die Päpste und Bischöfe von Rom die Stadt befestigen, und viele Menschen kamen vom Land, um sich gegen die häufigen Barbareneinfälle zu verteidigen; die Mauern wurden in der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts mit einer imposanten Festung ausgestattet, aber während der Renaissance machten militärische Erfordernisse viele Änderungen an der ursprünglichen Struktur notwendig. Die Arbeiten an der Stadtbefestigung wurden im Laufe der Jahrhunderte fortgesetzt, und viele Päpste interessierten sich dafür; heute wird die Rocca dei Papi, die restauriert und verschönert wurde, häufig für kulturelle Veranstaltungen genutzt. Von 1058 bis fast zum Ende des 16. Jahrhunderts wurde Montefiascone von mehr als dreißig verschiedenen Päpsten, Kaisern und berühmten Persönlichkeiten bewohnt. Diese hielten sich hier für längere oder kürzere Zeit auf, beriefen Parlamente ein oder verbrachten dort ihren Sommerurlaub.