Secondo la leggenda, il mitico fondatore della città fu Ercole, che giunto a Sezze dopo aver vinto i Lestrigoni, una popolazione supposta stanziata nel basso Lazio, si congiunse con una vergine del luogo dando alla luce il Faustus, eroe minore di cui si ha testimonianza nella poesia apocrifa del ciclo epico. Lo stemma della città raffigura il leone nemeo, della cui pelle Ercole si fregiava, che regge una cornucopia ricolma di frutti, con intorno la scritta in latino SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS (“Sezze piena di beni porta l’insegna del bianco leone”). Fu una città probabilmente latina, passerà successivamente sotto il dominio diretto di Roma, che vi dedurrà una colonia nel 382 a.C., nel quadro della difesa del territorio contro i Volsci. Nel 340 a.C. partecipò alla rivolta latina terminata con la battaglia di Trifano. Durante la guerra civile tra Mario e Silla fu conquistata da Silla nell’82 a.C. Fu in seguito centro agricolo e sede di diverse ville, citata dai poeti Marziale e Giovenale per il suo vino. Durante l’Alto Medioevo sopravvisse grazie alla sua posizione fortificata e nel 956 si organizzò come libero comune. A partire dal 1046 circa è da segnalare l’opera del monaco benedettino Lidano d’Antena (1026-1118), che edificò il monastero di S. Cecilia e provvide alla bonifica del territorio circostante: dopo la sua morte venne canonizzato ed eletto patrono della città e della diocesi. A Sezze, in questo periodo, risiedettero brevemente i papi Gregorio VII (1073), Pasquale II (1116) e Lucio III (1182). Si trovò spesso in conflitto con i comuni confinanti (Carpineto, Bassiano, Priverno e Sermoneta). Nel 1381 passò in potere della famiglia Caetani, che ne fu scacciata da una rivolta dodici anni dopo. Nel 1656 la popolazione fu fortemente colpita dalla peste e dalle scorrerie di spagnoli e austriaci. Nel 1690 vi fu fondata l'”Accademia scientifica letteraria degli Abbozzati”. Durante l’occupazione napoleonica, a partire dal 1798, la popolazione scacciò la guarnigione francese.