Un dels museus més populars de la Ciutat Colonial és també el seu més impressionant en arquitectura. Acabat cap a l'any 1512, aquest palau d'estil gòtic i renaixentista va ser la llar de Diego Colom, fill de Cristòfor Colom, i de la seva dona María de Toledo, neboda del rei Ferran d'Espanya. Amb vistes a la plaça d'Espanya d'un costat i al riu Ozama de l'altre, és la residència vicereyal més antiga d'Amèrica, i el primer palau fortificat, convertit en un museu que mostra mobles, art, instruments musicals i del segle XVI. armes. Les escales de sinuoses condueixen a les habitacions ben conservades de la parella i a la luxosa sala de recepcions il·luminada amb canelobres de vidre on es van organitzar esdeveniments per a l'aristocràcia espanyola.
