Ένα από τα πιο δημοφιλή μουσεία της Αποικιακής Πόλης είναι και το πιο εντυπωσιακό από άποψη αρχιτεκτονικής. Αυτό το παλάτι γοτθικού και αναγεννησιακού ρυθμού, που ολοκληρώθηκε γύρω στο 1512, ήταν κάποτε το σπίτι του Ντιέγκο Κολόμβου, γιου του Χριστόφορου Κολόμβου, και της συζύγου του Μαρίας ντε Τολέδο, ανιψιάς του βασιλιά Φερδινάνδου της Ισπανίας. Με θέα στην Plaza de España από τη μία πλευρά και τον ποταμό Ozama από την άλλη, είναι η παλαιότερη αντιβασιλική κατοικία στην αμερικανική ήπειρο και το πρώτο οχυρωμένο παλάτι, που έχει μετατραπεί σε μουσείο όπου παρουσιάζονται έπιπλα, έργα τέχνης, μουσικά όργανα και όπλα του 16ου αιώνα. Οι ελικοειδείς σκάλες οδηγούν προς τα καλοδιατηρημένα υπνοδωμάτια του ζευγαριού και προς την πολυτελή αίθουσα υποδοχής με τους κρυστάλλινους πολυελαίους, όπου φιλοξενούνταν εκδηλώσεις για την ισπανική αριστοκρατία.
