Jedno z najobľúbenejších múzeí v koloniálnom meste je zároveň jeho najpôsobivejšou architektúrou. Tento palác v gotickom a renesančnom štýle, dokončený okolo roku 1512, bol kedysi domovom Diega Kolumba, syna Krištofa Kolumba, a jeho manželky Maríe de Toledo, netere španielskeho kráľa Ferdinanda. S výhľadom na námestie Plaza de España na jednej strane a na rieku Ozama na druhej strane je najstaršou vicekráľovskou rezidenciou v Amerike a prvým opevneným palácom, ktorý sa zmenil na múzeum prezentujúce nábytok, umenie, hudobné nástroje a zbrane zo 16. storočia. Točité schodiská vedú k zachovalým spálňam manželov a do honosnej prijímacej sály s krištáľovým lustrom, kde sa konali podujatia pre španielsku aristokraciu.
