Salah satu muzium yang paling popular di Kota Kolonial juga paling mengagumkan dalam seni bina. Disiapkan sekitar 1512, istana gaya Gothic dan Renaissance ini pernah menjadi kediaman Diego Columbus, anak lelaki Christopher Columbus, dan isterinya María de Toledo, anak saudara Raja Ferdinand dari Sepanyol. Dengan pemandangan menghadap ke Plaza de España di satu sisi, dan Sungai Ozama di sebelah yang lain, ia merupakan kediaman naib raja tertua di Amerika, dan istana berkubu pertama, bertukar menjadi muzium yang mempamerkan perabot, seni, alat muzik dan alat muzik abad ke-16. senjata. Tangga berliku menghala ke bilik tidur pasangan itu yang terpelihara dengan baik, dan ke dewan penerimaan tetamu yang diterangi lampu kandil kristal yang mewah di mana acara diadakan untuk golongan bangsawan Sepanyol.
