Jedan od najpopularnijih muzeja u kolonijalnom gradu također je i najimpresivniji u arhitekturi. Dovršena oko 1512. godine, ova palača u gotičkom i renesansnom stilu nekada je bila dom Diega Kolumba, sina Kristofora Kolumba, i njegove žene Marije de Toledo, nećakinje španjolskog kralja Ferdinanda. S pogledom koji gleda na Plaza de España s jedne strane i rijeku Ozama s druge strane, to je najstarija viceregalna rezidencija u Americi i prva utvrđena palača, pretvorena u muzej koji prikazuje namještaj iz 16. stoljeća, umjetnine, glazbene instrumente i oružje. Zavojita stubišta vode prema dobro očuvanim spavaćim sobama para i do raskošne prijemne dvorane osvijetljene kristalnim lusterima gdje su se održavali događaji za španjolsku aristokraciju.
