Một trong những bảo tàng nổi tiếng nhất ở Thành phố Thuộc địa cũng có kiến trúc ấn tượng nhất. Được hoàn thành vào khoảng năm 1512, cung điện theo phong cách Gothic và Phục hưng này từng là nơi ở của Diego Columbus, con trai của Christopher Columbus, và vợ ông là María de Toledo, cháu gái của Vua Ferdinand của Tây Ban Nha. Với tầm nhìn ra quảng trường Plaza de España ở một bên và sông Ozama ở bên kia, đây là nơi ở lâu đời nhất của vương giả ở châu Mỹ và là cung điện kiên cố đầu tiên, được biến thành bảo tàng trưng bày đồ nội thất, tác phẩm nghệ thuật, nhạc cụ thế kỷ 16 và vũ khí. Cầu thang quanh co dẫn đến phòng ngủ được bảo quản cẩn thận của cặp đôi và đến sảnh tiếp tân xa hoa được chiếu sáng bằng đèn chùm pha lê, nơi tổ chức các sự kiện cho tầng lớp quý tộc Tây Ban Nha.
