Një nga muzetë më të njohur në qytetin kolonial është gjithashtu më mbresëlënës në arkitekturë. I përfunduar rreth vitit 1512, ky pallat i stilit gotik dhe i rilindjes ishte dikur shtëpia e Diego Columbus, djalit të Christopher Columbus, dhe gruas së tij María de Toledo, mbesa e mbretit Ferdinand të Spanjës. Me pamje nga Plaza de España nga njëra anë dhe nga lumi Ozama nga ana tjetër, është rezidenca më e vjetër më e vjetër mbretërore në Amerikë dhe pallati i parë i fortifikuar, i kthyer në një muze që ekspozon mobiljet, artin, instrumentet muzikore të shekullit të 16-të dhe armët. Shkallët dredha-dredha të çojnë drejt dhomave të gjumit të ruajtura mirë të çiftit dhe në sallën luksoze të pritjes me llambadar kristal, ku organizoheshin ngjarje për aristokracinë spanjolle.
