Jedan od najpopularnijih muzeja u kolonijalnom gradu ujedno je i najimpresivniji u arhitekturi. Završena oko 1512. godine, ova palata u gotičkom i renesansnom stilu nekada je bila dom Dijega Kolumba, sina Kristofora Kolumba, i njegove supruge Marije de Toledo, nećakinje španskog kralja Ferdinanda. S pogledom na Plaza de España s jedne strane i rijeku Ozama s druge, to je najstarija vicekraljevska rezidencija u Americi i prva utvrđena palata, pretvorena u muzej u kojem se izlažu namještaj, umjetnost, muzički instrumenti i instrumenti iz 16. oružje. Zavojite stepenice vode prema dobro očuvanim spavaćim sobama para i do raskošne recepcije osvetljene kristalnim lusterima u kojoj su se održavali događaji za špansku aristokratiju.
