Et af de mest populære museer i kolonibyen er også det mest imponerende i sin arkitektur. Dette palads i gotisk og renæssancestil, der blev færdiggjort omkring 1512, var engang hjemsted for Diego Columbus, søn af Christoffer Columbus, og hans kone María de Toledo, niece af kong Ferdinand af Spanien. Med udsigt over Plaza de España på den ene side og Ozama-floden på den anden side er det den ældste kongelige residens i Amerika og det første befæstede palads, der er omdannet til et museum med møbler, kunst, musikinstrumenter og våben fra det 16. århundrede. Snoede trapper fører til parrets velbevarede soveværelser og til den overdådige receptionssal med krystallysekronelys, hvor der blev afholdt arrangementer for det spanske aristokrati.
