Ett av de mest populära museerna i kolonialstaden är också det mest imponerande i fråga om arkitektur. Detta palats i gotisk och renässansstil, som färdigställdes omkring 1512, var en gång hem för Diego Columbus, son till Christofer Columbus, och hans hustru María de Toledo, brorsdotter till kung Ferdinand av Spanien. Med utsikt över Plaza de España på ena sidan och Ozama-floden på den andra är det den äldsta vice kungliga residenset i Amerika och det första befästa palatset, som förvandlats till ett museum med möbler, konst, musikinstrument och vapen från 1500-talet. Slingrande trappor leder till parets välbevarade sovrum och till den överdådiga mottagningssalen med kristallkronor som belysts av en kristallkrona, där evenemang hölls för den spanska aristokratin.
