A gyarmati város egyik legnépszerűbb múzeuma egyben építészetileg is a legimpozánsabb. Az 1512 körül elkészült gótikus és reneszánsz stílusú palota egykor Kolumbusz Kristóf fiának, Diego Kolumbusznak és feleségének, María de Toledónak, Ferdinánd spanyol király unokahúgának volt az otthona. Az egyik oldalról a Plaza de España térre, a másik oldalról pedig az Ozama folyóra néző kilátással rendelkező épület a legrégebbi uralkodói rezidencia Amerikában, és az első erődített palota, amely múzeumként működik, és 16. századi bútorokat, művészeti alkotásokat, hangszereket és fegyvereket mutat be. Kanyargós lépcsők vezetnek a házaspár jól megőrzött hálószobái felé, valamint a pazar, kristálycsillárokkal megvilágított fogadóterembe, ahol a spanyol arisztokrácia rendezvényeit tartották.
