Unul dintre cele mai populare muzee din Orașul Colonial este și cel mai impresionant din punct de vedere arhitectural. Finalizat în jurul anului 1512, acest palat în stil gotic și renascentist a fost cândva casa lui Diego Columb, fiul lui Cristofor Columb, și a soției sale María de Toledo, nepoata regelui Ferdinand al Spaniei. Cu vedere spre Plaza de España, pe de o parte, și spre râul Ozama, pe de altă parte, este cea mai veche reședință viceregală din America și primul palat fortificat, transformat într-un muzeu care prezintă mobilier, artă, instrumente muzicale și arme din secolul al XVI-lea. Scările sinuoase duc spre dormitoarele bine conservate ale cuplului și spre somptuoasa sală de recepție luminată de candelabre de cristal, unde erau organizate evenimente pentru aristocrația spaniolă.
