Eines der beliebtesten Museen der Kolonialstadt ist auch das architektonisch beeindruckendste. Der um 1512 fertiggestellte Palast im Gotik- und Renaissancestil war einst der Wohnsitz von Diego Kolumbus, dem Sohn von Christoph Kolumbus, und seiner Frau María de Toledo, der Nichte von König Ferdinand von Spanien. Mit Blick auf die Plaza de España auf der einen und den Fluss Ozama auf der anderen Seite ist er die älteste königliche Residenz auf dem amerikanischen Kontinent und der erste befestigte Palast, der in ein Museum umgewandelt wurde, in dem Möbel, Kunst, Musikinstrumente und Waffen aus dem 16. Eine Wendeltreppe führt zu den gut erhaltenen Schlafzimmern des Paares und zum prunkvollen, mit Kristallleuchtern beleuchteten Empfangssaal, in dem Veranstaltungen für den spanischen Adel stattfanden.
