Een van de populairste musea in de koloniale stad is ook qua architectuur het meest indrukwekkend. Dit rond 1512 voltooide paleis in gotische en renaissancestijl was ooit het huis van Diego Columbus, zoon van Christoffel Columbus, en zijn vrouw María de Toledo, nichtje van koning Ferdinand van Spanje. Met uitzicht op Plaza de España aan de ene kant en de rivier de Ozama aan de andere kant, is het de oudste vice-regionale residentie in Amerika en het eerste versterkte paleis, omgebouwd tot een museum met 16e-eeuws meubilair, kunst, muziekinstrumenten en wapens. Kronkelende trappen leiden naar de goed bewaarde slaapkamers van het paar, en naar de weelderige, met kristallen kroonluchters verlichte receptiezaal waar evenementen werden gehouden voor de Spaanse aristocratie.
