Jedno z najpopularniejszych muzeów w Mieście Kolonialnym jest również jego najbardziej imponującą architekturą. Ukończony około 1512 roku, ten gotycki i renesansowy pałac był kiedyś domem Diego Kolumba, syna Krzysztofa Kolumba, i jego żony María de Toledo, siostrzenicy króla Ferdynanda z Hiszpanii. Z widokiem na Plaza de España z jednej strony i rzeki Ozama z drugiej, jest to najstarsza rezydencja królewska w obu Amerykach i pierwszy ufortyfikowany pałac, zamieniony w muzeum prezentujące XVI-wieczne meble, sztukę, instrumenty muzyczne i broń. Kręte schody prowadzą do dobrze zachowanych sypialni pary i do wystawnej, oświetlonej kryształowymi żyrandolami sali bankietowej, w której odbywały się przyjęcia dla hiszpańskiej arystokracji.
