Montefiascones territorium er besøgt og beboet siden oldtiden: etruskerne betragtede det som et helligt område, måske sædet for den legendariske Fanum Voltumnae, et politisk og religiøst center, hvor de etruskiske lucumoner samlet sig. De romerske vidnesbyrd er iøjnefaldende og i god stand, stærkt knyttet til den konsulære Cassia, der tjente som en forbindelse mellem Rom, centrum af Italien, den nordlige del af Po-dalen til Frankrig (deraf navnet Via Francigena). På grund af områdets strategiske position befæstede paverne og biskopperne i Rom byen, hvor mange mennesker kom fra landet for at forsvare sig mod hyppige barbariske angreb; væggene var udstyret med en imponerende fæstning i anden halvdel af 1200, men under renæssancen gjorde de militære behov mange ændringer i den oprindelige struktur nødvendige. Værkerne til befæstningen af byen fortsatte gennem århundrederne, og de var interesserede i mange pontiffer; i dag bruges pavenes fæstning, restaureret og pyntet, ofte til kulturelle begivenheder. Fra 1058 til næsten slutningen af 1500 i Montefiascone var der mere end tredive forskellige paver, kejsere og berømte personligheder. Disse blev der i mere eller mindre lange perioder, indkaldte parlamenter eller gik der til sommerophold.