Es wurde 1943 gegründet und befand sich bis 1982 an verschiedenen Standorten, bis der heutige Standort in der Ramón y Cajal-Straße eingeweiht wurde, als Enrique Escudero de Castro Bürgermeister war und das Museum nach ihm benannt wurde. Es befindet sich über der spätrömischen Nekropole, die vor einigen Jahren ausgegraben wurde. Neben der Nekropole, die wahrscheinlich das charakteristischste Bauwerk des Museums ist, verdient die Sammlung von Grabinschriften, eine der besten in Spanien, besondere Erwähnung. Nicht weniger wichtig sind die Abteilungen des römischen Bergbaus, mit einer vielfältigen Typologie von Produkten, Werkzeugen und Utensilien dieser Zeit, oder die keramischen Produktionen, vor allem Geschirr, die von dem intensiven Handelsverkehr zeugen, der den Hafen seit dem zweiten Jahrhundert v. Chr. beschäftigte. Auch in der römischen Bildhauerei gibt es einige gute Beispiele, von denen das Porträt eines Kindes mit Krone, das wahrscheinlich eine hohe Würde der kaiserlichen Familie darstellt, durch seine brillante Ausführung hervorsticht. Die Dauerausstellung im zweiten Stockwerk schließt mit den Bereichen ab, die dem römischen Wohnen und dem Handel gewidmet sind. Sie wurde 1967 entdeckt und ausgegraben. Das durch die Entdeckung geweckte Interesse veranlasste die Stadtverwaltung von Cartagena, den Bau eines neuen Museumssitzes in der Nähe der Ausgrabungsstätte zu erwägen. Das Projekt wurde von dem Architekten Pedro Antonio San Martín, dem damaligen Direktor des Museums, ausgeführt, der die beiden Stockwerke um die Nekropole herum entwarf, wie wir sie heute kennen.
Abgesehen davon, dass aus dieser Zeit nur sehr wenige Beispiele bekannt sind, ist das Auffälligste an dieser Nekropole die typologische Vielfalt der Bestattungen, die sie enthält. Sie stammen aus dem späten vierten oder frühen fünften Jahrhundert nach Christus und fallen zeitlich mit der Einführung des Christentums zusammen. Neben den Einzelgräbern gibt es Tumulusstrukturen mit rechteckigen oder halbrunden Formen und zwei Pantheons.