A grandiózus poliptichon, amelynek középpontjában az Irgalmasság Madonnája áll, Piero kevés dokumentált művének egyike, és egyben az egyik első megbízás, amelyet Sansepolcroban kapott. Az Irgalmas Madonnát ábrázoló poliptichon 1445 és 1460 között készült, olajjal és temperával, panelen, és a Sansepolcroi Polgári Múzeumban található. A grandiózus poliptichon, amelynek középpontjában az Irgalmasság Madonnája áll, Piero kevés dokumentált művének egyike, és egyben az egyik első megbízás, amelyet Sansepolcroban kapott. 1445-ben a Bitturgense Irgalmas Testvériség megbízta őt a munkával, amely a kórházzal szomszédos templom főoltárának díszítésére irányult, a szerződésben kikötve, hogy a mester nem vehet igénybe munkatársakat, és hogy a munkát három éven belül kell átadni.
A művész azonban az Itália különböző részein vállalt kötelezettségek miatt nem tudta betartani ezeket a kikötéseket, és csak tizenöt évvel később, egy Salmi által Giuliano Amidei kamalduli miniatűrként azonosított munkatárs segítségével sikerült befejezni a művet. A poliptichon öt nagy táblából, egy predellából és tizenegy kisebb táblából áll, amelyek a cymatiumban és az oldalakon helyezkednek el.
Középen az Irgalmasság Madonnája látható, amely Szűz Mária ábrázolása, amint kinyitja köpenyét, hogy menedéket és védelmet nyújtson az őt tisztelőknek, a középkori szokásból eredően a köpeny védelmét, amelyet magas rangú nemesasszonyok adhattak az üldözötteknek és a segítségre szorulóknak. Az imádkozók hierarchikusan kisebbek, és félkör alakban helyezkednek el, oldalanként négyen (a férfiak a bal oldalon, a nők a jobb oldalon), így a megfigyelőnek ideális hely marad középen. Közöttük látható egy csuklyás testvér, egy vörösbe öltözött gazdag tekintély, és egy hosszú és hihető hagyomány szerint a Mária palástja mellett a néző felé forduló férfi a festő önarcképe lenne. Végül meg kell jegyezni, hogy a szenteket - nem tudjuk, hogy szándékosan-e - időrendi sorrendben ábrázolják, azaz a legfiatalabbtól a legidősebbig, ezzel is kiemelve az ember életkorát.
