A Co-Catedral de São João Evangelista é a igreja mais importante da cidade e o edifício de onde começa a lenda da origem de Sansepolcro. A primeira construção da Catedral de Sansepolcro data da primeira metade do século XI, dedicada aos Quatro Evangelistas e ao Santo Sepulcro: segundo a tradição, as relíquias do sepulcro de Cristo foram transportadas para este lugar a partir da Terra Santa por dois peregrinos, Aegidius e Arcaneus. Um mosteiro foi também fundado ao mesmo tempo a mando do Imperador Henrique II, mais tarde ampliado em 1100 e habitado por monges camaldoleses de meados do século XII.
Em 1520, a pedido do Papa Leão X, foi criada a Diocese de Sansepolcro, separando-a da de Città di Castello; a abadia tornou-se então a catedral local e foi dedicada a São João Evangelista, o santo padroeiro da cidade. Desde 1986, a igreja tornou-se co-catedrática da nova diocese, da qual faz parte juntamente com as cidades de Arezzo e Cortona.
A Igreja tem um plano basílica do século XIV com três naves; a nave é coberta por um tecto treliçado (resultado dos trabalhos de restauração de 1934-1943), enquanto as naves laterais têm abóbadas transversais. Para além do altar-mor, existem outros seis altares, quatro dos quais localizados nos corredores laterais, um dentro da Capela da Santa Face, e o último no final do corredor direito.
O interior da catedral abriga valiosas obras de artistas locais, incluindo o crucifixo da Santa Face que remonta ao tempo de Carlos Magno, o políptico da ressurreição, o tabernáculo terracota de Andrea della Robbia, a ascensão de Cristo por Perugino, etc.
