Yohanes Penginjil adalah gereja terpenting di kota dan bangunan tempat legenda asal mula Sansepolcro dimulai. Pembangunan pertama Katedral Sansepolcro dimulai pada paruh pertama abad ke-11, didedikasikan untuk Empat Penginjil dan Makam Suci: menurut tradisi, relikwi makam Kristus diangkut ke tempat ini dari Tanah Suci oleh dua peziarah, Aegidius dan Arcaneus. Sebuah biara juga didirikan pada waktu yang sama atas perintah Kaisar Henry II, kemudian diperbesar pada tahun 1100 dan dihuni oleh para biarawan Camaldolese dari pertengahan abad ke-12.
Pada tahun 1520, atas perintah Paus Leo X, Keuskupan Sansepolcro dibentuk, memisahkannya dari Keuskupan Città di Castello; biara ini kemudian menjadi katedral lokal dan didedikasikan untuk St John the Evangelist, santo pelindung kota. Sejak tahun 1986, gereja ini telah menjadi Katedral bersama dari keuskupan baru yang menjadi bagiannya, bersama dengan kota Arezzo dan Cortona.
Gereja ini memiliki denah basilika abad ke-14 dengan tiga nave; nave ditutupi oleh plafon rangka (hasil restorasi dari tahun 1934-1943), sedangkan nave samping memiliki kubah silang. Selain altar tinggi, ada enam altar lainnya, empat di antaranya terletak di lorong samping, satu di dalam Kapel Wajah Suci, dan yang terakhir di ujung lorong kanan.
Bagian dalam katedral menyimpan karya-karya berharga dari seniman setempat, termasuk salib Wajah Suci yang berasal dari zaman Charlemagne, polyptych kebangkitan, tabernakel terakota karya Andrea della Robbia, kenaikan Kristus oleh Perugino, dll.
