La basilique Sainte-Euphémie est située à l'intérieur du palais archiépiscopal, dont la zone était occupée par la résidence des ducs lombards, comme l'attestent des documents des VIIIe et IXe siècles. La première mention du monastère de Sainte-Euphémie et de l'église attenante remonte au Xe siècle, lorsque l'abbesse du monastère de Sainte-Euphémie demanda au moine bénédictin Giovanni Cassinese d'écrire la vie de Saint Jean, archevêque de Spoleto. Vers le milieu du XIIe siècle, le complexe a été utilisé comme palais épiscopal, probablement à la suite de l'extension de la cathédrale, qui a impliqué l'utilisation de l'espace occupé par l'ancienne résidence des évêques. Vers la fin du XIVe siècle, un modeste peintre fut chargé de peindre le complexe du palais épiscopal ; il nous a laissé, dans les salles de l'ancienne chancellerie, un instantané du complexe et de Sainte Euphémie avant le début des grands travaux de construction du palais. Vers la moitié du XVe siècle, le diocèse de Spoleto était dirigé par le patriarche d'Alexandrie, le Vénitien Marco Condulmer, et c'est à cette époque que l'église semble avoir changé son ancien titre de Sainte Euphémie ou de Saint Jean l'Archevêque pour celui de Sainte Lucie, et que le triptyque du maître-autel, aujourd'hui au Musée diocésain, a été réalisé. La peinture du semi-catin de l'abside principale, représentant l'Éternel parmi des chérubins, date de la fin du XVe siècle. L'intérieur, malgré sa petite taille, frappe par la justesse de ses rythmes et de ses proportions : les colonnes et les piliers, souvent réalisés à partir d'éléments provenant de bâtiments classiques et du début du Moyen Âge, délimitent les trois nefs ; la présence de galeries pour les femmes est liée à la tradition selon laquelle Sainte Euphémie occupait la zone de l'ancienne résidence royale et ducale où, comme dans la chapelle palatine d'Aix-la-Chapelle, il y avait des galeries pour les femmes. On peut accéder à la basilique Sainte-Euphémie en passant par le musée diocésain, qui se trouve dans l'aile représentative du palais de l'archevêque. Elle a récemment acquis une nouvelle et incongrue notoriété en tant qu'église de Don Matteo, dans la célèbre série télévisée Rai 1.
