Bazilika San Simpliciano je spomenik izuzetne istorijske i umetničke vrednosti i ima veoma složenu istoriju. Ipak, malo je poznata široj javnosti, svakako mnogo manje posebno od bazilike Sant'ambrogio, iako je njen značaj tokom vekova sličan. Možda zbog Simplicianus, nasljednik, ali i učitelj, od Ambrose, i povjerenik St. Augustine, nijedan tekst nije došao do nas.
Historija Bazilika San Simpliciano jedna je od najstarijih crkava u Milanu. Zajedno sa bazilikama San Dionigi (više ne postoje), Sant'ambrogio i San Nazaro to je jedna od četiri bazilike koje je biskup Ambrogio želio podići u četvrtom stoljeću izvan gradskih zidina, otprilike na četiri kardinalne tačke, kao da predstavljaju zaštitni bedem za grad. Inicijalno posvećen Mariji i svetim devicama (Bazilika Virginum), nakon smrti Ambrosea dobio je mošti mučenika Sisinija, mučeništva i Aleksandra, ubijenih tokom propovedanja u Anauniji (sadašnjem Val di Non), koje je poslao Sveti vigil, biskup Trento, svetom Simplicianu, nasledniku Ambrose. Nakon što je tamo sahranjen, bazilika mu je bila posvećena (prema nekim stručnjacima promjena predanosti odvijala se samo u doba Lombarda).
Tokom vijekova zgrada, prvobitno smještena na poganskom groblju, pretrpjela je mnoge važne promjene. Do ne tako davno smatralo se da praktično ništa nije ostalo od izvorne ranokršćanske gradnje i da se Sadašnja crkva može smatrati romaničkom u svakom pogledu. Počevši od 1944. godine, shvaćeno je da je ranokršćanski sistem i dalje savršeno prisutan i da je to omogućilo idealno rekonstrukciju izvornog izgleda u velikoj mjeri.
