Bazilika San Simpliciano je spomenik izjemne zgodovinske in umetniške vrednosti in ima zelo zapleteno zgodovino. Vendar je širši javnosti malo znana, zagotovo veliko manj kot bazilika Sant ' Ambrogio, čeprav je njen pomen skozi stoletja podoben. Morda zaradi Simplicijana, naslednika, pa tudi učitelja ambrozija in zaupnika svetega Avguština, do nas ni prišlo nobeno besedilo.
Zgodovina Bazilika San Simpliciano je ena najstarejših cerkva v Milanu. Skupaj z bazilikami San Dionigi (ne obstajajo več), Sant ' Ambrogio in San Nazaro je ena od štirih bazilik, ki jih je škof Ambrogio želel postaviti v četrtem stoletju zunaj mestnega obzidja, približno na štirih glavnih točkah, kot da bi predstavljal zaščitni zid za mesto. Sprva posvečena Mariji in svetim devicam (bazilika Virginum), je po smrti ambrozija prejela relikvije mučenikov Sisinija, mučeništva in Aleksandra, pobitih med pridiganjem v Anauniji (sedanja Val di Non), ki jo je v dar poslal Sveti vigil, škof iz Trenta, sv. Potem ko je bil tam pokopan, mu je bila posvečena bazilika (po mnenju nekaterih strokovnjakov se je sprememba predanosti zgodila šele v lombardski dobi).
Skozi stoletja je stavba, ki se je prvotno nahajala na poganskem pokopališču, doživela številne pomembne spremembe. Do nedavnega je veljalo, da od prvotne zgodnjekrščanske gradnje praktično ni ostalo nič in da bi sedanjo cerkev lahko v vseh pogledih šteli za romansko. Od leta 1944 je bilo ugotovljeno, da je zgodnjekrščanski sistem še vedno popolnoma prisoten in da je to omogočilo idealno rekonstrukcijo prvotnega videza.
