Die Struktur der Basilika, die wir heute bewundern können, spiegelt die grundlegende Architektur wider, die von dem Genie Giulio Romano entworfen wurde, und stellt ein Kompendium der wichtigsten Momente der Geschichte und der Zivilisationen der Polironi dar. Zwischen 1540 und 1545 baute er die alten romanischen und gotischen Bauten um, ohne sie abzureißen, und wählte originelle Lösungen, um verschiedene architektonische Stile miteinander zu verbinden und einen raffinierten und homogenen Innenraum zu schaffen. Das Ambulatorium und die gemauerten, aber noch sichtbaren Säulen des Presbyteriums sind romanisch, während das Tiburium und die Gewölbe gotisch sind. Antonio Begarelli, ein Künstler aus Modena, den Vasari den "Michelangelo der Terrakotta" nannte, schuf zwischen 1542 und 1559 32 Heiligenstatuen, die die Kirchenschiffe und die Eingänge der Seitenkapellen schmückten. Die wunderbare Sakristei ist mit geschnitzten Schränken ausgestattet, die zwischen 1561 und 1563 von Giovanni Maria Piantavigna angefertigt wurden. In dem Raum zwischen dem Querschiff und der Sakristei befindet sich das Grab der Mathilde von Canossa, ein Alabastersarkophag, der von vier roten Marmorlöwen getragen wird. Der Leichnam Mathildes befindet sich seit 1633 nicht mehr in ihrem Grab, sondern wurde in den Petersdom in Rom überführt. Im Inneren der Basilika befindet sich auch das Oratorium der Heiligen Maria, das aus dem späten 11. bis zur Mitte des 12. Jahrhunderts stammt, also aus einer Zeit vor dem Tod der Gräfin Mathilde, und das beim Wiederaufbau der Kirche (1130) nach dem Vorbild des Oratoriums der Heiligen Maria von Cluny an die Hauptkirche angepasst wurde. Es wird angenommen, dass Gräfin Mathilde ursprünglich hier in einer Urne beigesetzt wurde, die vor dem Altar neben dem großen Mosaik der vier Kardinaltugenden stand. Touristen können die Schönheit der drei Kreuzgänge bewundern: den weltlichen Kreuzgang, den Kreuzgang San Simeon und den Kreuzgang San Benedetto: Der Kreuzgang der Säkularen, von dem mindestens drei Bauabschnitte zu sehen sind (einer vor dem 15. Jahrhundert, einer aus dem Jahr 1475 und einer aus dem Jahr 1674), sollte im Erdgeschoss (Ost- und Südseite) Pilger und Arme beherbergen, während das Obergeschoss für wichtige Gäste bestimmt war. Vom Kreuzgang der Säkularen gelangt man über die szenografische Barberiniano-Treppe in das Stadtmuseum Polironiano. Im Obergeschoss des Klosters San Simeone befanden sich einst die alte Krankenstation im Osten, die Bibliothek und die Wohnung des Abtes im Süden und die Schlafräume der Mönche im Westen und Norden. Im Erdgeschoss befanden sich die Zellen für die durchreisenden Mönche, der Keller, die Schneiderei und die Schusterwerkstatt. Der spätgotische Kreuzgang erhielt sein heutiges Aussehen zwischen 1458 und 1480. Aus dieser Zeit stammen auch die Fresken in den Lünetten, die die Geschichten von San Simeon darstellen und von Künstlern gemalt wurden, die möglicherweise der flämischen Schule angehören. Von diesem prächtigen Kreuzgang aus hat man direkten Zugang zum Kapitelsaal, einem der ältesten und wichtigsten Orte des Klosters, da er das Verwaltungszentrum des Zönobiums ist; im Inneren kann man die Überreste der Gräber der Äbte aus dem 16. Wenn man den Saal verlässt, kann man den größeren Kreuzgang bewundern, der dem Heiligen Benedikt gewidmet ist. Sie wurde um 1450 im Rahmen der architektonischen Erneuerung von Polirone unter der Schirmherrschaft von Guido Gonzaga wiederaufgebaut. Ihre Südseite wurde nach der Renovierung der Abteikirche durch Giulio Romano verändert.