Benteng pertama di situs ini adalah menara dengan dasar segi empat, dibangun antara tahun 1583 dan 1585 oleh arsitek Florentine Camillo Camillani atas perintah Marcantonio II Colonna the Younger, Raja Muda Sisilia, sebagai bagian dari rencana pertahanan pantai Sisilia. Pembangunan benteng saat ini dimulai pada tahun 1615 oleh Hernando Petigno, komandan jenderal kavaleri Kerajaan Sisilia dan Gubernur Militer Syracuse. Menara yang lebih tua dimasukkan ke dalam benteng baru. Konstruksi terputus sampai 1636 ketika pekerjaan dilanjutkan di bawah arahan Serpione Cottone, Marquess d'altamura. Benteng ini selesai dibangun dan dibuka pada tahun 1640 dan merupakan contoh langka dari benteng Barok yang beberapa di antaranya muncul di Sisilia pada abad ke-17. Benteng Sant'angelo tidak pernah diserang dan didemiliterisasi pada abad ke-19 ketika digunakan sebagai lokasi telegraf pemerintah dari tahun 1849 hingga 1856. Pada awal 1900-an benteng itu ditempatkan oleh Angkatan Udara dan benteng itu menjadi mercusuar. Pada pagi hari tanggal 10 Juli 1943 yang disebut Hari D untuk pendaratan Anglo-Amerika di Sisilia, benteng Sant'angelo dibombardir oleh kapal penjelajah ringan Amerika USS Brooklyn dan kapal perusak USS Buck. Ini menyebabkan banyak kerusakan yang semuanya diperbaiki kemudian. Pada tahun 1965, operasi mercusuar dibatalkan dan benteng ditinggalkan.