Els treballs de construcció van començar l'any 1386 a instàncies de l'arquebisbe Antonio da Saluzzo i Gian Galeazzo Visconti, senyor de la ciutat en aquell moment. Va ser construït a la zona que abans ocupava l'església de Santa Maria la Major.La seva elaboració va ser molt lenta i va incloure un període de sis segles, tot i que es va mantenir fidel als principis originals de l'art gòtic.L'any 1418 l'altar major va ser consagrat pel papa Martí V.Els treballs de construcció van continuar sota la direcció de diversos arquitectes, entre ells Leonardo da Vinci, i el 1572 San Carlo va tornar a consagrar la catedral.Actualment la catedral de Milà ha hagut de patir nombroses obres de restauració; la primera el 1935 i la segona, molt més complexa, després dels atacs aeris de 1943.Durant la darrera restauració es va renovar el sòl, es van substituir les estàtues i els elements decoratius més malmesos per la guerra.Finalment, el 8 de desembre de 1966 es va inaugurar el nou cementiri i es va col·locar l'última porta de bronze als accessos a la façana.Construït íntegrament en marbre, compta amb 3400 estàtues que l'adornen, fent-lo únic al món com a símbol de l'art "gòtic florit".La seva imponent estructura el converteix en un dels edificis religiosos més grans d'Europa.Actualment consta de cinc naus, fa 158 metres de llargada, 93 d'amplada i arriba a una alçada màxima de 108 metres.A diferència de les catedrals del nord, l'estructura de càrrega de la catedral de Milà es compon principalment de pilars i murs perimetrals. Els contraforts reforcen els murs perimetrals però no permeten l'obertura de grans finestrals: l'edifici sembla, doncs, de forma tancada. Fins i tot les espires i els pinacles no tenen cap funció de càrrega sinó només decorativa, i s'han anat afegint al llarg dels segles.En el punt més alt, l'any 1774, es va col·locar la famosa Madonnina per protegir els ciutadans, una estàtua de coure daurat de 4 metres d'alçada, que s'ha convertit en un dels símbols de la tradició milanesa.Des de les seves terrasses es pot admirar el panorama a sota.La relíquia més preuada de la catedral de Milà és el clau sagrat, és a dir, el clau de la Vera Creu que, segons la tradició, va ser trobat per Santa Helena i utilitzat pel seu fill, l'emperador Constantí, com a morro per al seu cavall.El clau sagrat està suspès sobre l'altar major, i es fa visible des de tota la catedral gràcies a una llum vermella. Cada 3 de maig l'arquebisbe agafa el clau per un curiós ascensor anomenat "nivola" i l'ensenya als fidels.El subterrani de la catedral de Milà es pot visitar mitjançant una escala a la façana interna. Es baixa 4 metres arribant al pis del segle IV trepitjant. Aquí es poden admirar les restes del baptisteri de San Giovanni alle Fonti (378-397), on Sant'Ambrogio va batejar Sant'Agostino la nit de Pasqua del 387. Encara es pot veure la pica octogonal: és la més antiga documentada mai.