Construcția a început în 1386, la cererea arhiepiscopului Antonio da Saluzzo și a lui Gian Galeazzo Visconti, stăpânul orașului la acea vreme. A fost construită în zona ocupată anterior de Biserica Santa Maria Maggiore.Elaborarea sa a fost foarte lentă și s-a întins pe o perioadă de nu mai puțin de șase secole, rămânând în același timp fidelă principiilor originale ale artei gotice.În 1418, altarul principal a fost consacrat de Papa Martin al V-lea.Lucrările de construcție au continuat sub conducerea mai multor arhitecți, inclusiv a lui Leonardo da Vinci, iar în 1572 Sfântul Carol a reconsacrat catedrala.Până în prezent, Duomo di Milano a trebuit să treacă prin numeroase restaurări; prima în 1935, iar a doua, mult mai complexă, după raidurile aeriene din 1943.În timpul ultimei restaurări, podeaua a fost reînnoită, iar statuile și elementele decorative cele mai deteriorate de război au fost înlocuite.În cele din urmă, la 8 decembrie 1966, a fost inaugurată noua curte a bisericii și a fost amplasată ultima ușă de bronz la intrarea pe fațadă.Construită în întregime din marmură, aceasta este împodobită cu nu mai puțin de 3400 de statui, ceea ce o face un simbol unic al artei "gotice înflorite".Structura sa impunătoare o face una dintre cele mai mari clădiri religioase din Europa.În prezent, este formată din cinci nave, are 158 de metri lungime, 93 de metri lățime și atinge o înălțime maximă de 108 metri.Spre deosebire de catedralele nordice, structura portantă a Catedralei din Milano este formată în principal din piloni și pereții perimetrali. Contraforturile întăresc pereții perimetrali, dar nu permit deschiderea unor ferestre mari, astfel încât construcția are o formă închisă. De asemenea, turlele și pinioanele nu au o funcție portantă, ci doar una decorativă, și au fost adăugate de-a lungul secolelor.În cel mai înalt punct, în anul 1774, a fost amplasată celebra Madonnina, o statuie de cupru aurit înaltă de 4 metri, care a devenit unul dintre simbolurile tradiției milaneze, pentru a proteja cetățenii.De pe terasele sale este posibil să se admire panorama de jos.Cea mai prețioasă relicvă a Catedralei din Milano este Cuiul Sacru, cuiul Adevăratei Cruci, care, potrivit tradiției, a fost găsit de Sfânta Elena și folosit de fiul ei, împăratul Constantin, ca mușcătură de la calul său.Cuiul Sfânt este suspendat deasupra altarului mare și este făcut vizibil din întreaga catedrală printr-o lumină roșie. La fiecare 3 mai, arhiepiscopul scoate cuiul printr-un lift curios numit "nivola" și îl arată credincioșilor.Subsolul Catedralei din Milano poate fi vizitat printr-o scară din fațada interioară. Se coboară patru metri pentru a ajunge la etajul din secolul al IV-lea. Aici se pot vedea rămășițele baptisteriului din San Giovanni alle Fonti (378-397), unde Sfântul Ambrozie l-a botezat pe Sfântul Augustin în noaptea de Paște din 387. Fontul octogonal poate fi încă văzut: este cel mai vechi font documentat vreodată.
