La pose de la première pierre, bénie par le pape Nicolas IV et placée à l'emplacement de l'ancienne église cathédrale Sainte-Marie et de l'église capitulaire Saint Constans, remonte à 1290. Le plan initial, établi par le premier architecte de la cathédrale, qui reste inconnu, prévoyait un plan basilical à trois nefs avec six chapelles latérales semi-circulaires de chaque côté, un transept à voûte croisée et une abside semi-cylindrique. Une fois les nefs et le transept construits, lorsque l'appareil de maçonnerie avait atteint le niveau du toit, un moment critique pour le chantier se produisit, résolu par l'appel de Lorenzo Maitani à Orvieto. Officiellement justifiée par l'instabilité présumée des murs du transept, l'intervention de l'architecte siennois dépasse en réalité la sphère purement technique et exprime un profond changement de goût et de programme artistique, ancré dans le contexte plus large de l'histoire politique et sociale de la ville. Modifiant l'unité harmonieuse et la continuité de l'architecture primitive de la cathédrale, Maitani construit les structures de soutien inutiles et "inesthétiques" : contreforts, éperons, arcs rampants et, après avoir concentré son attention sur la décoration de la partie inférieure de la façade, il modifie la partie supérieure en concevant la solution tricuspidale. Le plan original de la cathédrale fut encore modifié par le remplacement de l'abside semi-circulaire par l'actuelle tribune carrée (1328-1335) ; entre 1335 et 1338, le transept fut voûté et plus tard, dans les espaces créés entre les contreforts et les arcs rampants, furent érigées la chapelle du Caporal (1350-1356), la nouvelle sacristie (1350-1365) et la nouvelle chapelle ou chapelle Saint Brizio (1408-1444). Après Maitani, qui mourut en 1330, de nombreux maîtres d'œuvre prirent la direction des travaux : son fils Vitale, Niccolò Nuti (1331-5), Meo Nuti (1337-9), Niccolò encore (1345-7), Andrea Pisano (1347-8), Nino Pisano (1349), peut-être Matteo di Ugolino da Bologna (1352-6), Andrea di Cecco da Siena (1356-9), Andrea di Cione dit l'Orcagna (1359-80), à qui l'on doit la rosace, et d'autres architectes siennois, dont Antonio Federighi (1451-6), qui introduit les formes de la Renaissance avec l'insertion des douze édicules sur la façade. En 1422-5, l'escalier extérieur fut construit en marbre rouge et blanc ; une trentaine d'années plus tard, le corps de l'édifice fut complété par l'achèvement de la toiture de la tribune et des chapelles. Les réalisations du 16ème siècle : Au XVIe siècle, un empressement à rénover, en rompant la conformité avec la conception du XIVe siècle, a conduit à une profonde transformation de la cathédrale en une église de la Contre-Réforme, selon les dictats du Concile de Trente et le goût maniériste. La contre-façade et les nefs sont décorées de stucs, de fresques, de retables, tous éléments prévus, avec les statues de marbre disposées dans toute l'église, par un programme stylistique et iconographique unitaire élaboré et exécuté par, entre autres, Raffaello da Montelupo, Federico da Montelupo, Federico da Montelupo et Federico da Battaglia : Raffaello da Montelupo, Federico et Taddeo Zuccari, Girolamo Muziano, Simone Mosca et les Orvietani Ippolito Scalza et Cesare Nebbia. Au XVIe siècle également, le sol a été refait et la façade a été achevée. Deux siècles plus tard, les mosaïques les plus anciennes ont été enlevées et remplacées par des copies.
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