Une première église dédiée à Lorenzo, diacre et martyr du IIIe siècle, a été érigée avant 900 au-dessus de l'ancien forum de la ville étrusco-romaine, à l'intérieur des murs. L'édifice a été reconstruit entre les 11e et 12e siècles et, une nouvelle fois, en 1300. Déjà à cette époque, San Lorenzo avait l'apparence d'une église à trois nefs, c'est-à-dire - selon la typologie de la "Hallenkirche" - une église-halle avec des voûtes de même hauteur. Ce n'est qu'au 15e siècle que l'église a pris son aspect actuel. L'imposante église gothique présente une façade simple et austère : sa linéarité n'est interrompue que par le massif portail baroque de Valentino Carattoli, datant du XVIIIe siècle. La façade principale s'ouvre sur la Piazza Dante ; sur les marches extérieures se trouve une importante statue en bronze, réalisée au XVIe siècle par Vincenzo Danti de Pérouse. Sur le côté gauche, face à la Piazza IV Novembre, se trouve une entrée remarquable réalisée par Galeazzo Alessi. Cette entrée est flanquée de la chaire de San Bernardino, qui date du 15e siècle, et de la statue en bronze de Jules III, qui date du 17e siècle. L'intérieur comporte une nef tripartite et deux nefs. Les voûtes, soutenues par des piliers octogonaux, ont été décorées au XVIIIe siècle par F. Appiani, V. Monotti et V.. Carattoli. Les murs sont décorés de nombreuses œuvres d'art : citons simplement la Déposition de croix, peinte par Federico Barocci en 1569 et conservée dans la chapelle de San Bernardino ; le gonfalon de Berto di Giovanni (1526), représentant le contour de la ville avant la construction de la Rocca Paolina ; l'Annonciation d'Ippolito Borghesi (1620) et la Madone entre les saints patrons de la ville et les saints Augustin, Dominique et François de Giovanni Antonio Scaramuccia (1616). Sur le troisième pilier à droite se trouve l'image vénérée de la Vierge des Grâces, attribuée à Giannicola di Paolo. Dans l'abside se trouve le chœur en bois de 1491, réalisé par Giuliano da Maiano et Domenico del Tasso, qui a été partiellement détruit par un incendie en 1985. La chapelle du Baptistère, la chapelle du Sacrement, décorée de fresques de M. Leopardi datant de la fin du XVIIIe siècle, et - au bout de la nef de gauche - la chapelle du Saint Anneau (ou chapelle de Saint Joseph) méritent une visite : cette dernière contient un précieux reliquaire du XVIe siècle contenant un anneau en calcédoine qui - selon la tradition - était l'alliance de Marie, qui épousa Joseph. Derrière l'église se trouve le cloître, qui abrite le musée capitulaire et la bibliothèque Dominicini.