Co-catedrala Sfântului Ioan Evanghelistul este cea mai importantă biserică din oraș și clădirea de la care pornește legenda originii Sansepolcro. Prima construcție a Catedralei din Sansepolcro datează din prima jumătate a secolului al XI-lea, dedicată celor patru evangheliști și Sfântului Mormânt: conform tradiției, relicvele mormântului lui Hristos au fost transportate în acest loc din Țara Sfântă de către doi pelerini, Aegidius și Arcaneus. În aceeași perioadă a fost fondată și o mănăstire, la ordinul împăratului Henric al II-lea, care a fost extinsă mai târziu, în anul 1100, și a fost locuită de călugări cameralii de la mijlocul secolului al XII-lea.
În 1520, la ordinul Papei Leon al X-lea, a fost creată Dieceza de Sansepolcro, separând-o de cea de Città di Castello; abația a devenit apoi catedrala locală și a fost dedicată Sfântului Ioan Evanghelistul, patronul orașului. Din 1986, biserica a devenit co-catedrală a noii dieceze, din care face parte împreună cu orașele Arezzo și Cortona.
Biserica are un plan bazilical din secolul al XIV-lea, cu trei nave; naosul este acoperit de un tavan cu ferme (rezultatul lucrărilor de restaurare din 1934-1943), în timp ce naosurile laterale au bolți de cruce. Pe lângă altarul mare, mai există alte șase altare, dintre care patru sunt situate în culoarele laterale, unul în interiorul Capelei Sfintei Fețe, iar ultimul la capătul culoarului din dreapta.
Interiorul catedralei adăpostește lucrări valoroase ale artiștilor locali, printre care Crucifixul Sfintei Fețe care datează din vremea lui Carol cel Mare, polipticul Învierii, tabernacolul din teracotă de Andrea della Robbia, Înălțarea lui Hristos de Perugino etc.
