Ο καθεδρικός ναός του Αγίου Ιωάννη του Ευαγγελιστή είναι η σημαντικότερη εκκλησία της πόλης και το κτίριο από το οποίο ξεκινά ο θρύλος της καταγωγής του Sansepolcro. Η πρώτη κατασκευή του καθεδρικού ναού του Σανσεπόλκρο χρονολογείται στο πρώτο μισό του 11ου αιώνα, αφιερωμένος στους τέσσερις Ευαγγελιστές και στον Πανάγιο Τάφο: σύμφωνα με την παράδοση, τα λείψανα του τάφου του Χριστού μεταφέρθηκαν σε αυτό το μέρος από τους Αγίους Τόπους από δύο προσκυνητές, τον Αιγίδιο και τον Αρκάνο. Την ίδια εποχή ιδρύθηκε επίσης ένα μοναστήρι με εντολή του αυτοκράτορα Ερρίκου Β', το οποίο αργότερα επεκτάθηκε το 1100 και κατοικήθηκε από μοναχούς Καμαλδόλες από τα μέσα του 12ου αιώνα.
Το 1520, με εντολή του Πάπα Λέοντα Χ, δημιουργήθηκε η επισκοπή του Sansepolcro, η οποία διαχωρίστηκε από εκείνη της Città di Castello.Το αβαείο έγινε τότε ο τοπικός καθεδρικός ναός και αφιερώθηκε στον Άγιο Ιωάννη τον Ευαγγελιστή, τον προστάτη της πόλης. Από το 1986, η εκκλησία έχει γίνει συν-καθεδρικός ναός της νέας επισκοπής στην οποία ανήκει, μαζί με τις πόλεις Arezzo και Cortona.
Η εκκλησία έχει κάτοψη βασιλικής του 14ου αιώνα με τρία κλίτη- το κεντρικό κλίτος καλύπτεται από δικτυωτή οροφή (αποτέλεσμα εργασιών αποκατάστασης από το 1934-1943), ενώ τα πλευρικά κλίτη έχουν σταυροθόλια. Εκτός από την κεντρική Αγία Τράπεζα, υπάρχουν άλλα έξι θυσιαστήρια, τέσσερα από τα οποία βρίσκονται στα πλαϊνά κλίτη, ένα μέσα στο παρεκκλήσι του Αγίου Προσώπου και το τελευταίο στο τέλος του δεξιού κλίτους.
Στο εσωτερικό του καθεδρικού ναού βρίσκονται πολύτιμα έργα τοπικών καλλιτεχνών, όπως ο σταυρός του Αγίου Προσώπου που χρονολογείται από την εποχή του Καρλομάγνου, το πολύπτυχο της Ανάστασης, η ταμπέρνα από τερακότα του Andrea della Robbia, η Ανάληψη του Χριστού του Perugino κ.λπ.
