De Co-kathedraal van Sint Jan de Evangelist is de belangrijkste kerk van de stad en het gebouw waar de legende van het ontstaan van Sansepolcro begint. De eerste bouw van de kathedraal van Sansepolcro dateert uit de eerste helft van de 11e eeuw, gewijd aan de Vier Evangelisten en het Heilig Graf: volgens de overlevering werden de relieken van het graf van Christus door twee pelgrims, Aegidius en Arcaneus, vanuit het Heilige Land naar deze plaats vervoerd. In dezelfde periode werd in opdracht van keizer Hendrik II ook een klooster gesticht, dat later in 1100 werd uitgebreid en vanaf het midden van de 12e eeuw door Camaldolese monniken werd bewoond.
In 1520 werd op bevel van paus Leo X het bisdom Sansepolcro opgericht, waardoor het gescheiden werd van dat van Città di Castello; de abdij werd toen de plaatselijke kathedraal en werd gewijd aan Johannes de Evangelist, de beschermheilige van de stad. Sinds 1986 is de kerk medekathedraal van het nieuwe bisdom waarvan zij deel uitmaakt, samen met de steden Arezzo en Cortona.
De kerk heeft een 14e-eeuwse basiliek met drie schepen; het schip wordt overdekt door een vakwerkplafond (het resultaat van de restauratie van 1934-1943), terwijl de zijschepen kruisgewelven hebben. Naast het hoofdaltaar zijn er nog zes andere altaren, waarvan vier in de zijbeuken, één in de kapel van het Heilig Aanschijn en het laatste aan het einde van de rechterzijbeuk.
Het interieur van de kathedraal herbergt waardevolle werken van plaatselijke kunstenaars, waaronder het kruisbeeld uit de tijd van Karel de Grote, de polyptiek van de wederopstanding, het terracotta tabernakel van Andrea della Robbia, de hemelvaart van Christus door Perugino, enz.
