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Die Co-Kathedrale des Heiligen Johannes des Evangelisten ist die wichtigste Kirche der Stadt und das Gebäude, von dem die Legende über den Ursprung von Sansepolcro ausgeht. Der erste Bau der Kathedrale von Sansepolcro geht auf die erste Hälfte des 11. Jahrhunderts zurück und ist den vier Evangelisten und dem Heiligen Grab gewidmet: Der Überlieferung nach wurden die Reliquien des Grabes Christi von zwei Pilgern, Aegidius und Arcaneus, aus dem Heiligen Land an diesen Ort gebracht. Zur gleichen Zeit wurde auf Geheiß von Kaiser Heinrich II. ein Kloster gegründet, das um 1100 erweitert wurde und seit Mitte des 12.
Im Jahr 1520 wurde auf Veranlassung von Papst Leo X. die Diözese Sansepolcro gegründet und von der Diözese Città di Castello getrennt; die Abtei wurde zur Kathedrale des Ortes und dem Heiligen Johannes dem Evangelisten, dem Schutzpatron der Stadt, geweiht. Seit 1986 ist die Kirche Ko-Kathedrale der neuen Diözese, zu der sie zusammen mit den Städten Arezzo und Cortona gehört.
Die Kirche hat den Grundriss einer dreischiffigen Basilika aus dem 14. Jahrhundert; das Hauptschiff ist mit einem Fachwerk bedeckt (Ergebnis der Restaurierungsarbeiten von 1934-1943), während die Seitenschiffe Kreuzgewölbe haben. Neben dem Hauptaltar gibt es sechs weitere Altäre, von denen sich vier in den Seitenschiffen, einer in der Kapelle des Heiligen Antlitzes und der letzte am Ende des rechten Seitenschiffs befinden.
Das Innere der Kathedrale beherbergt wertvolle Werke lokaler Künstler, darunter das Kruzifix des Heiligen Antlitzes aus der Zeit Karls des Großen, das Polyptychon der Auferstehung, der Tabernakel aus Terrakotta von Andrea della Robbia, die Himmelfahrt Christi von Perugino usw.
