Dominikanerklostret har en slående barockfasad i korall och vit sten, med keramiska mönster, och står högt upp på Calle Padre Billini. Det byggdes på 1500-talet ungefär samtidigt som stadens första katedral och var hem för 15 munkar som skickades hit från Spanien och som så småningom grundade det intilliggande första universitetet i Amerika. En av dem, Fray Antón de Montesinos, blev den första förespråkaren av mänskliga rättigheter i Amerika genom att tala ut mot de övergrepp som Taino-indianerna utsattes för. Klostrets interiör avslöjar en fantastisk romersk och gotisk design, med välvda tak, utsmyckade kapell, ett mahognyaltare med bladguldsdetaljer och en staty av Santo Domingo de Guzmán, ordens grundare.
