Framkvæmdir hófust árið 1386 að beiðni Antonio da Saluzzo erkibiskups og Gian Galeazzo Visconti, borgarherra á þeim tíma. Það var byggt á svæðinu sem áður var hertekið af Santa Maria Maggiore kirkjunni.Útfærsla þess var mjög hæg og náði yfir sex aldir, en var samt trú upprunalegum meginreglum gotneskrar listar.Árið 1418 var háaltarið vígt af Martin V. páfa.Framkvæmdir héldu áfram undir stjórn ýmissa arkitekta, þar á meðal Leonardo da Vinci, og árið 1572 vígði San Carlo dómkirkjuna að nýju.Nú á dögum hefur Dómkirkjan í Mílanó þurft að gangast undir fjölda endurreisnarverka; sú fyrri árið 1935 og sú seinni, miklu flóknari, eftir loftárásirnar 1943.Við síðustu endurreisn var gólfið endurnýjað, skipt um styttur og skrauthluti sem mest skemmdust í stríðinu.Loks, 8. desember 1966, var nýi kirkjugarðurinn vígður og síðustu bronshurðin sett við innganginn að framhliðinni.Hann er að öllu leyti byggður úr marmara og státar af 3400 styttum sem prýða hann og gerir hann þannig einstaka í heiminum sem táknmynd „gotneskrar blóma“ listar.Glæsileg uppbygging hennar gerir það að einni stærstu trúarbyggingu í Evrópu.Í dag samanstendur það af fimm skipum, er 158 metrar á lengd, 93 á breidd og nær mest 108 metra hæð.Ólíkt norðurdómkirkjunum er burðarvirki dómkirkjunnar í Mílanó aðallega samsett úr súlum og jaðarveggjum. Stuðirnir styrkja jaðarveggina en leyfa ekki opnun stórra glugga: byggingin virðist því hafa lokað form. Jafnvel spírurnar og tindarnir hafa enga burðarvirkni heldur aðeins skrautlegt hlutverk og hafa bæst við í gegnum aldirnar.Á hæsta punkti, árið 1774, var hin fræga Madonnina komið fyrir til að vernda borgarana, 4 metra háa gyllta koparstytta, sem er orðin eitt af táknum Mílanóhefðarinnar.Frá veröndinni er hægt að dást að víðsýninu fyrir neðan.Dýrmætasta minjar dómkirkjunnar í Mílanó er hinn helgi nagli, þ.e. nagli hins sanna kross, sem samkvæmt hefð fannst af Sankti Helenu og notaði sonur hennar, Konstantínus keisara, sem bit fyrir hest sinn.Heilagi naglinn er hengdur fyrir ofan aðalaltarið og er sýnilegur frá allri dómkirkjunni þökk sé rauðu ljósi. Á hverjum 3. maí tekur erkibiskupinn naglann í gegnum forvitnilega lyftu sem kallast "nivola" og sýnir hann hinum trúuðu.Neðanjarðarlestardómkirkju Mílanó er hægt að heimsækja um stiga á innri framhliðinni. Þú ferð niður 4 metra og nær gólfinu á fjórðu aldar troðningi. Hér er hægt að virða fyrir sér leifar skírnarhússins San Giovanni alle Fonti (378-397), þar sem Sant'Ambrogio skírði Sant'Agostino á páskanótt 387. Enn er hægt að sjá átthyrnda leturgerðina: hún er sú elsta sem skjalfest hefur verið.