Ang unang fortification sa site na ito ay isang tower na may isang quadrangular base, na itinayo sa pagitan ng 1583 at 1585 ng arkitekto ng Florentine na si Camillo Camillani sa pagkakasunud-sunod ni Marcantonio II Colonna ang mas bata, Viceroy ng Sicily, bilang bahagi ng isang plano sa pagtatanggol ng baybayin ng Sicilian. Ang pagtatayo ng kasalukuyang kuta ay sinimulan noong 1615 ni Hernando Petigno, commanding general ng Royal Cavalry ng Sicily at Gobernador ng militar ng Syracuse. Ang mas matandang tore ay isinama sa bagong kuta. Ang konstruksiyon ay nagambala hanggang 1636 kapag ang mga gawa ay nagpatuloy sa ilalim ng direksyon ng Serpione Cottone, Marquess d ' Altamura. Ang kuta ay nakumpleto at binuksan noong 1640 at isang bihirang halimbawa ng isang baroque na kuta kung saan maraming bumangon sa Sicily noong ika-17 siglo. Ang Fort Sant ' Angelo ay hindi kailanman sinalakay at na-demilitarized noong ika-19 na siglo nang ginamit ito bilang isang lokasyon para sa isang telegrapo ng gobyerno mula 1849 hanggang 1856. Noong unang bahagi ng 1900 ' s ang kuta ay garrisoned ng Air Force at ang kuta ay naging isang parola. Noong umaga ng Hulyo 10, 1943 ang tinaguriang D Day para sa Anglo-American landing sa Sicily, ang Fort Sant ' Angelo ay binomba ng American light cruiser na USS Brooklyn at ang maninira na USS Buck. Nagdulot ito ng maraming pinsala na lahat ay naayos sa ibang pagkakataon. Noong 1965, ang operasyon ng parola ay nakansela at ang kuta ay inabandona.