Prvým opevnením na tomto mieste bola veža so štvoruholníkovou základňou, ktorú postavil v rokoch 1583 až 1585 florentský architekt Camillo Camillani na príkaz Marcantonio II Colonna mladší, miestodržiteľ Sicílie, ako súčasť obranného plánu sicílskeho pobrežia. Stavbu súčasnej pevnosti začal v roku 1615 Hernando Petigno, veliaci generál kráľovskej kavalérie na Sicílii a vojenský guvernér Syrakúz. Staršia veža bola začlenená do novej pevnosti. Stavba bola prerušená až do roku 1636, keď sa obnovili práce pod vedením Serpione Cottone, Markíza D ' Altamura. Pevnosť bola dokončená a otvorená v roku 1640 a je vzácnym príkladom barokovej pevnosti, z ktorej niekoľko vzniklo na Sicílii v 17.storočí. Pevnosť Sant ' Angelo nikdy nebola napadnutá a bola demilitarizovaná v 19.storočí, keď bola od roku 1849 do roku 1856 využívaná ako miesto vládneho telegrafu. Na začiatku roka 1900 bola pevnosť obsadená vzdušnými silami a pevnosť sa stala majákom. Ráno 10. júla 1943 takzvaný deň D pre Anglo-americké pristátie na Sicílii, Fort Sant ' Angelo bol bombardovaný americkým ľahkým krížnikom USS Brooklyn a torpédoborec USS Buck. To spôsobilo veľa škôd, ktoré boli neskôr opravené. V roku 1965 bola prevádzka majáka zrušená a pevnosť bola opustená.
