A primeira fortificação neste local foi uma torre com uma base quadrangular, construída entre 1583 e 1585 pelo arquiteto Florentino Camillo Camillani por ordem de Marcantonio II Colonna, o jovem, Vice-Rei da Sicília, como parte de um plano de defesa da costa siciliana. A construção do atual Forte foi iniciada em 1615 por Hernando Petigno, Comandante Geral da Cavalaria real da Sicília e governador militar de Siracusa. A torre mais antiga foi incorporada ao novo forte. A construção foi interrompida até 1636, quando as obras foram retomadas sob a direção de Serpione Cottone, Marquês D'Altamura. O forte foi concluído e inaugurado em 1640 e é um raro exemplo de uma fortaleza barroca da qual vários surgiram na Sicília no século XVII. Fort Sant'Angelo nunca foi atacado e foi desmilitarizado no século 19, quando foi usado como local para um telégrafo do governo de 1849 a 1856. No início de 1900, o forte foi guarnecido pela Força Aérea e o forte tornou-se um farol. Na manhã de 10 de julho de 1943, o chamado Dia D para o desembarque Anglo-Americano na Sicília, o forte Sant'Angelo foi bombardeado pelo cruzador leve americano USS Brooklyn e pelo destróier USS Buck. Isso causou muitos danos que foram todos reparados mais tarde. Em 1965, a operação do farol foi cancelada e o forte foi abandonado.
